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【五環之歌】化合物中那些神秘的環(一)

更新時間:2024-08-15      點擊次數:3555

摘 要

連續流合成是快速發展的一門技術。它不僅改變了化學的合成方式,也改變了化學工業生產的方法。

西班牙馬德里圣巴勃羅-CEU大學的藥學院化學與生物化學系Gema Domínguez教授團隊,憑著多年連續流化學的經驗,匯總了從三元環到六元環,環加成反應在連續流技術體系下的最新研究進展。

【五環之歌】化合物中那些神秘的環(一)

【五環之歌】化合物中那些神秘的環(一)

 

1.1

環丙烷的合成

 

[2+1]環加成反應的傳統合成方法通過形成卡賓或者葉立德,與烯烴[2+1]環加成獲得。使用連續流技術,可以更安全的生成卡賓,并且生成的卡賓可以快速的和烯烴反應。

安全高效放大:Kappe團隊創新連續流工藝,于管中管反應器內高效生成重氮甲烷,隨即與外管烯烴催化劑溶液反應,直接制得環丙烷衍生物(59%收率)。

 

【五環之歌】化合物中那些神秘的環(一)

圖1:用于無水重氮甲烷合成的管式反應器

此技術不僅提升安全性,還實現了干燥重氮甲烷在實驗室的安全放大應用,凸顯連續流技術的高效與安全優勢。

反應停留時間短,綠色環保,易于放大:Charrete團隊利用連續流技術,從TMSCF3和NaI快速生成二氟卡賓,與烯烴/炔烴反應生成三元環。反應僅需10分鐘,產率高達1 mmol/min。

【五環之歌】化合物中那些神秘的環(一)

圖2:二氟環丙烷和二氟環丙烯的合成

相比釜式工藝,連續流顯著縮短反應時間,減少試劑用量,更易于放大反應規模。

1.2

 環氧化合物

環氧乙烷通常使用氧化物氧化烯烴獲得,如使用有機過氧酸、空氣氧化、次氯酸鹽、二惡烷或者過氧化氫。

高選擇性:Mukaiyama環氧化是一個非常溫和和的選擇性過程,它使用分子氧作為氧化劑,可以在有或沒有過渡金屬的情況下進行。

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圖3. Mukaiyama環氧化

實驗案例使用分段流反應器評估不同的金屬催化劑和催化劑負載量。使用2-乙基己醛作為共還原劑,100ppm Mn(II)作為催化劑和5bar的氧氣,在5min內獲得了高選擇性(>99%)的將順式環辛烯完全轉化為環辛烯環氧化物。

 

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2.1

光化學[2+2]環加成

 

[2+2]光催化環加成是獲得碳環產物常用的環加成反應之一,也是常用的光化學反應。它涉及兩個烯烴,其中一種需要被紫外線(UV)或可見光激發。在過去的十年中,由于流動光化學的發展,它取得了非常大的突破。

 

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圖4. 在玻璃微通道反應器中進行[2+2]環加成產物

釜式8%收率:最早的例子之一是由Ryu的團隊報道的。環己烯酮與乙酸乙烯酯在光照下反應以88%的高收率獲得了[2+2]環加成產物,而在釜式條件下只能獲得8%的收率。

連續流光化學快速篩選:乙烯氣體是制備簡單環丁烷的常見底物,連續流技術在處理氣液反應有優勢。

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圖5. 乙烯與檸檬酸酐的[2+2]光環加成反應

Kappe課題組使用康寧光化學微通道反應器,進行乙烯與檸檬酸酐在不同的光敏劑下反應,康寧光化學反應器具備多種波長以及功率的選擇,可以對不同的反應條件進行快速篩選,最終在10小時內以96%的收率獲得了101.3g的環丁烷。

2.2

非光催化[2+2]環加成反應

[2+2]環加成反應不常見的是烯酮和烯烴之間的熱促反應,或者由強酸催化的甲硅烯醇醚與烯烴的[2+2]環加成反應。

適用于不穩定體系:使用連續流技術在室溫下由超強酸三氟甲酰亞胺(Tf2NH)催化的[2+2]環加成反應的例子。

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圖6. 酸催化的環加成

微反應器由于其性能優勢可以允許不穩定的加硅烯醇醚和丙烯酸酯反應,由于起始物料和產物在強酸條件下不穩定,所以在釜式條件下很難成功。釜式條件下需要在-78℃下實現而微通道可以在室溫下成功獲得。

2.3

β-內酰胺:Staudinger合成

合成β-內酰胺環常用的方法是Staudinger合成,它是由亞胺和烯酮之間[2+2]環加成反應生成。

安全易擴展:通過將α-溴代酰鹵通過活性鋅粉和玻璃珠填充的填充床反應器,連續生產烯酮,烯酮形成后,使用在線紅外光譜儀進行分析。

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圖6. Staudinger合成法在鋅填充床反應器中生成烯酮

使用另一個泵加入亞胺,連續生產β-內酰胺,使用該連續生產方式可以以97%的收率制備烯酮。由于烯酮具有高反應活性和毒性,使用連續流技術可以更安全以及更容易的擴大生產規模。

2.4

Paternó-Büchi反應

aternó-Büchi反應是電子激發的羰基化合物和烯烴之間的[2+2]光催化環加成反應生成氧雜環丁烷。

高收率:Booker-Milburn團隊報告了一種使用化催化環加成方法制備細胞毒性的內酯(+)-呋喃妥酮。

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圖7. Paternó-Büchi反應合成(+)-呋喃妥酮組合圖示

使用三層FEP連續流反應器和400W中壓燈,運行83小時中以97%的分離收率形成超過40g的異構體混合物,而使用釜式生產需要高度稀釋的情況下才能獲得93%的收率。

 

 

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Gema Domínguez教授團隊匯總了連續流反應器技術研究領域的最新進展,特別是在三元環到四元環環加成反應中的應用:

 

環加成挑戰:

環加成是一種構建碳環和雜環的常用方法,但是由于使用了危險的試劑以及氣體參與或產生,使得該反應往往收率較低難以放大。

連續流技術優勢:

在連續流技術的優勢助力下環加成反應的性能得到了顯著提升:

【五環之歌】化合物中那些神秘的環(一)

 

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